Story
Die Eröffnungs-Cutscene stellt die vier neuen Vault Hunters vor, die auf Pandora in einem Zug fahren. Allerdings ist der Zug eine Falle von Handsome Jack, und er explodiert. Die Vault Hunters erwachen in einer gefrorenen Wüste wieder zum Bewusstsein und werden von der letzten verbliebenen Hyperion CL4P-TP (“Claptrap”) Einheit gefunden. Der Schutzengel kontaktiert die Vault Hunters und weist sie an, Claptrap in die Stadt Sanctuary zu begleiten und sich den Crimson Raiders, einer Anti-Hyperion-Widerstandsbewegung, anzuschließen, um Handsome Jack zu besiegen. Claptrap und die Vault Hunters sind in der Lage, den gefrorenen Wüsten zu entkommen, nachdem sie Captain Flynt, den lokalen Banditenführer, besiegt und Claptrap’s Boot zurückgeholt haben. Auf dem Weg dorthin verspottet der hübsche Jack die Gewölbejäger, während der Schutzengel Rat und Tat bietet.
Als sie vor den Toren von Sanctuary ankommen, werden die Vault Hunters gebeten, Roland zu retten, den heutigen Anführer der Crimson Raiders, der von einem Kopfgeldjäger namens Firehawk gefangen genommen wurde. Die Vault Hunters treffen auf die Firehawk, die sich als Lilith (eine bestehende und spielbare Figur in den Borderlands) entpuppt, deren Macht als Sirene durch die neue Lieferung von Eridium deutlich verstärkt wurde. Lilith informiert die Vault Hunters, dass Roland tatsächlich von einer Gruppe von Banditen gefangen genommen wurde. Nach dem Kampf durch das Gebiet der Banditen retten die Vault Hunters Roland und kehren nach Sanctuary zurück.
Roland und Lilith erfahren, dass der Vault Key an Bord eines Hyperion-Zuges transportiert wird, und beauftragen die Vault Hunters, ihn zurückzuholen. Um die Mission zu erfüllen, holen sich die Vault Hunters die Hilfe des ehemaligen Vault Hunter Mordecai und von Tiny Tina, einer psychotischen Sprengstoffbesessenen Dreizehnjährigen. Die Vault Hunters entgleisen den Zug, aber anstatt den Vault Key zu finden, begegnen sie Wilhelm, einem mächtigen Hyperion-Cyborg. Nach Wilhelms Niederlage stellen die Vault Hunters seinen Energiekern wieder her, den Roland als Energiequelle für die Schilde von Sanctuary empfiehlt. Der Stromkern entpuppt sich als Falle; er ermöglicht es dem Schutzengel, der eigentlich für Jack arbeitet, die Schilde der Stadt zu senken und sie für eine Bombardierung durch den Hyperion-Mondsatelliten anfällig zu machen. Lilith rettet Sanctuary, das ursprünglich ein großes Raumschiff war, indem sie seine Triebwerke aktiviert und es wegteleportiert; für den Rest des Spiels existiert Sanctuary als fliegende Stadt am Himmel.
Jacks wahrer Plan wird enthüllt: Pandoras zweites Gewölbe zu öffnen und The Warrior freizusetzen, eine mächtige Lavakreatur, Eridium und Felskreatur, die von demjenigen kontrolliert wird, der sie freigibt. Außerdem zwingt er Angel, ihm zu helfen, den Gewölbeschlüssel schneller als sonst aufzuladen. Angel kommuniziert mit der Gruppe in Sanctuary, und trotz der feindlichen Behandlung durch Roland verrät er, dass der Vault Key in einer Hyperion-Einrichtung bei ihr aufbewahrt wird. Sie teilt auch Informationen über die beeindruckende Verteidigung der Einrichtung mit. Die Vault Hunters beginnen eine Reihe von Missionen, um das zu sammeln, was zur Überwindung dieser Verteidigungsanlagen erforderlich ist, darunter die Beschaffung eines Upgrades für Claptrap, der Besuch der Hyperion-Stadt Opportunity und die Unterstützung von Brick, dem heutigen Anführer des Slab-Clans der Banditen. Während des Prozesses wird Mordechais Lieblingsvogel Blutwedel von dem gutaussehenden Jack gefangen genommen und getötet; ein trauriger Mordechai schwört Rache und schließt sich den anderen drei ehemaligen Gewölbejägern in Sanctuary an. Roland und die Vault Hunters greifen das Hyperion Gelände an und treffen Angel, die nicht nur eine echte Person, sondern auch eine Sirene und die Tochter von Handsome Jack ist. Sie bittet darum, getötet zu werden, um ihren Vater davon abzuhalten, den Tresorschlüssel anzugreifen und die Kontrolle über den Krieger zu erlangen. Der gutaussehende Jack schickt Wellen von Sicherheitskräften, um seine Tochter zu beschützen, aber letztendlich töten Roland und die Vault Hunters mit Hilfe der spät ankommenden Lilith Angel erfolgreich. Ein wütender, gutaussehender Jack teleportiert sich hinein, tötet Roland und fängt Lilith, die er zwingt, den Ladevorgang mit dem Gewölbeschlüssel an der Stelle von Angel wieder aufzunehmen. Lilith schafft es, den Vault Hunter aus der Anlage und zurück nach Sanctuary zu teleportieren.
Mordechai und Brick beschließen, den Standort des zweiten Gewölbes zu erfahren und sich mit dem hübschen Buben und dem Krieger zu konfrontieren. Während die Vault Hunters zum Hyperion Information Annex reisen und den Standort des Vault ermitteln, stehlen die beiden ein Hyperion-Schiff. Die Vault Hunters nähern sich zu Fuß und kämpfen gegen die Elite der Hyperion-Sicherheitskräfte, während Brick und Mordechai abgeschossen, aber am Leben gelassen werden. Letztendlich konfrontieren, kämpfen und besiegen die Tresorjäger den gutaussehenden Buben selbst, kommen aber zu spät an, um ihn daran zu hindern, das Tresor zu öffnen. Der stattliche Jack beschwört The Warrior, eine gigantische drachenähnliche Lavakreatur, und befiehlt ihr, die Gewölbejäger zu töten. Nach einem langen Kampf besiegen die Gewölbejäger den Krieger und führen in der Folgezeit den stattlichen Buben aus.
Brick und Mordechai kommen gerade an, als Lilith versucht, den Gewölbeschlüssel zu zerstören. Allerdings aktiviert sie versehentlich eine geheime Informationsbank, die eine riesige Karte der Galaxie mit mehreren Gewölben enthält. Lilith bemerkt, dass “es keine Ruhe für die Bösen gibt”, bevor der Bildschirm schwarz wird.